Основание монастыря было связано с перенесением в 1726 году архиерейской школы в Харьков Белгородским епископом Епифанием Тихорским, позже получившей статус Коллегиума.
Главным монастырским храмом в 1729 году по постановлению Священного Синода о присоединении приходской церкви к монастырю стал храм Покрова Пресвятой Богородицы.
История не сохранила ни имен строителей ни других сведений о его возведении, известно лишь, что храм был освящен в 1689 году митрополитом Авраамием. Покровский храм является старейшим из сохранившихся до наших дней сооружений города, непревзойденным произведением украинской архитектуры XVII века.

Храм находился на возвышенном месте, внутри бывшей Харьковской крепости. Потому вид его с другого берега Лопани живописен. Внутри его был некогда подземный ход на Лопань, на случай осады Харькова татарами.
При монастырском Коллегиуме возникла первая библиотека, первый хор, была подготовлена почва для становления храма науки - Харьковского университета.

В 1922 году монастырь был закрыт, в зданиях размещены сторонние организации. «Жирардовские мануфактуры» и Архиерейский дом служили корпусами исторического музея.

В 1950-х годах произведена косметическая реставрация разрушавшегося Покровского собора. В 1960-х разработан проект реставрации храма в первоначальном виде — с галереей между церковью и колокольней. Для этого разобрали достроенные в XIX веке трапезную между церковью и колокольней и переходы к Архиерейскому дому и Озерянской церкви.

15 января 1990 г. властями было принято решение о возвращении церкви монастырских сооружений, а 8 апреля состоялось освящение и первая служба в Покровском соборе. Процесс передачи шёл постепенно и завершился к середине 1990-х годов.